Overlegen nr. 3 - 2020

Spravato «Janssen» Antidepressiv,NMDA-antagonist. ATC-nr.:N06AX27 NESESPRAY,oppløsning28mg: Hvernesespraybeholder (2 sprayer) inneh.: Esketamin 28mg, sitronsyremonohydrat,dinatriumedetat,natriumhydroksid (tilpH-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: IkombinasjonmedetSSRIellerSNRI, tilvoksnemedbehandlingsresistent kliniskdepresjon som ikkehar respondertpåminst2 forskjelligebehandlingermed antidepressiver idenpågåendemoderate tilalvorligedepressiveepisoden. Dosering: Beslutningomå forskriveesketamin skal tasavenpsykiater.Administreres avpasienten selv,underdirekte tilsynavhelsepersonell.Enbehandlingsrundebestårav nasaladministreringogenpåfølgendeobservasjonsperiode.Observasjonbådeunder ogetteradministrering skal foregå i tilrettelagtekliniske fasiliteter.Etterbedringav depressive symptomeranbefalesbehandling iminst6måneder. Vurdering førbehand- ling: Føradministrering skalblodtrykketmåles.Ved forhøyetblodtrykkvedbaseline skal risikoenvedkortvarigeblodtrykksøkningerog fordelenavbehandlingvurderes.Skal ikkeadministrereshvisenøkning iblodtrykkeller intrakranielt trykkutgjørenalvorlig risiko.Forpasientermedklinisk signifikanteellerustabilekardiovaskulæreeller respira- toriske tilstandererdetnødvendigmedekstra forholdsregler.Hosdisse skalesketamin administreres i lokalerhvornødvendigutstyr forgjenoppliving, samthelsepersonellmed erfaring innenhjerte-lungeredning,er tilgjengelig. Voksne inkl.eldre: Doseringsan- befalingeneervist i tabell 1og tabell2 (eldre ≥65år).Detanbefalesatdosen som tas i sluttenav induksjonsfasenopprettholdes ivedlikeholdsfasen.Dosejusteringerbør baserespåeffektog tolerabilitetav foregåendedose. Ivedlikeholdsfasenbørdoseringen individualiseres til laveste frekvens foråopprettholde remisjon/respons. Tabell 1:Anbefaltdoseringhosvoksne <65år: Anbefalinger format-ogvæskeinntak føradministrering: Danoenpasienterkan opplevekvalmeogoppkastetteradministrering,børpasienten rådes til ikkeå spise minst2 timer før,og ikkeådrikkevæskeminst30minutter føradministrering. Nasale kortikosteroiderellernasaleslimhinneavsvellendemidler: Pasienter som trenger etnasaltkortikosteroidelleretnasalt slimhinneavsvellendemiddelpådoseringsdagen bør rådes tilå ikkebrukedisse legemidlene senereenn 1 time føradministreringav esketamin. Seponering: Seponeringavesketaminkrever ikkenedtrapping.Risikoen for abstinenssymptomerer lav. Glemtdose: Dersom 1eller2behandlingsrunderglemmes, børneste rundegjennomførespådet tidspunktnestebehandlingerplanlagtåfinne sted,basertpånåværendebehandlingsfrekvens.Dersom >2behandlingsrunderer glemt,kandetbasertpåkliniskvurdering,væreaktueltå justeredoseneller frekvensen. Spesiellepasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejusteringer ikkenødvendigved lett (Child-PughA)ellermoderat (Child-PughB)nedsatt leverfunksjon.Maksimaldosen på84mg skal imidlertidbrukesmed forsiktighetvedmoderatnedsatt leverfunksjon. Esketaminer ikkeundersøktvedalvorlignedsatt leverfunksjon (Child-PughC),og brukanbefales ikke.Nedsattnyrefunksjon:Dosejusteringer ikkenødvendigved lett til alvorlignedsattnyrefunksjon.Pasienter idialyseer ikkeundersøkt. Barnogungdom ≤17 år: Sikkerhetogeffekt ikke fastslått. Ingendata.Bruker ikke relevanthosbarn <7årved indikasjonenbehandlingsresistentdepresjon.Etnisitet:Pasienterav japanskopprinnelse, se tabell2. Administrering: Kun tilnasalbruk.Etteradministrering skalblodtrykket målespånyttetterca.40minutter,ogderetter somklinisk indisert.Pga. fare for seda- sjon,dissosiasjonogblodtrykksøkning, skalpasientenovervåkesavhelsepersonell inntil pasientenansesklinisk stabilogklar forhjemreise.Nesespraybeholderenerenenhet til engangsbruk som leverer totalt28mgesketamin, i2 sprayer (1 spraypr.nesebor).Forå hindre tapav legemiddel skalbeholderen ikkeaktiveres (primes) førbruk.Dener tiltenkt åadministreresavpasientenunder tilsynavhelsepersonell,vedbrukav 1beholder (for en28mgdose),2beholdere (foren56mgdose)eller3beholdere (foren84mgdose), med5minuttershvilemellombrukavhverenhet.Vednysing rettetteradministering skaldet ikkebrukesennybeholder. Brukav sammenesebor til2påfølgende sprayer: Vedadministrering i sammenesebor skaldet ikkebrukesennybeholder. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.Pasienterhvorenøkning iblodtrykkeller intrakranielt trykkutgjørenalvorlig risiko:Pasientermedaneurisme (inkl. i intrakraniell, torakalellerabdominalaortaeller iperiferearterielleårer),pasienter medhistoriemed intracerebralblødning,nylig (siste6uker)kardiovaskulærhendelse, inkl.hjerteinfarkt. Forsiktighetsregler: Nevropsykiatriskeogmotoriske forstyrrelser: Somnolens, seda- sjon,dissosiative symptomer,persepsjonsforstyrrelser, svimmelhet,vertigoogangster sett.Disseeffektenekan svekkeoppmerksomhet,dømmekraft, tenking, reaksjonstid ogmotoriske ferdigheter. Ihverbehandlingsrundebørpasientenovervåkesunder tilsynavhelsepersonell for åvurderenårpasientenanses stabil. Respirasjonshemming: Kan forekommeetter rask i.v. injeksjonavhøyedoseresketaminbrukt tilanestesi.Respirasjonshemminger ikke settvedbrukavnesespray,men sjeldne tilfelleravdyp sedasjoner rapportert.Samtidig brukavCNS-dempendemidlerkanøke risikoen for sedasjon.Deternødvendigmed nøyeovervåkning for sedasjonog respirasjonshemming. Effektpåblodtrykk: Kangi en forbigåendeøkning i systoliskog/ellerdiastoliskblodtrykk somermaksimalca.40 minutteretteradministrering,ogvarerca. 1-2 timer.Enbetydeligblodtrykksøkningkan oppståetterenhverbehandlingsrunde.Kontraindiserthospasienterhvorenøkning i blodtrykkeller intrakranielt trykkutgjørenalvorlig risiko.Før forskrivningavesketamin børpasientermedandrekardiovaskulæreellercerebrovaskulære tilstanderundersøkes nøye forå fastslåommulignytteoppveier risiko.Hospasienterhvorblodtrykket før administreringanses som forhøyet (somengenerellveiledning: >140/90mmHg for pasienter <65årog >150/90mmHg forpasienter ≥65år),bør livsstilog/eller farmako- logiskbehandling justeres forå redusereblodtrykket førbehandlingsoppstart.Hvis blodtrykketer forhøyet føradministrering,børenbeslutningomåutsetteesketamin- behandlingbaserespånytte-/risikobalansenhosdenenkeltepasient.Blodtrykket skal målesca.40minutteretterdosering,ogderetter somklinisk indisert tilverdiene faller. Hvisblodtrykket forblir forhøyetover lengre tid,børdetomgående søkesassistanse fra legermederfaringmedblodtrykksbehandling.Pasienter som får symptomerpå hypertensivkrisebørumiddelbarthenvises tilakuttbehandling. Pasientermedklinisk signifikanteellerustabilekardiovaskulæreeller respiratoriske tilstander: Hosdisse skal behandlingkun startesdersomnyttenoppveier risikoen,ogadministrering skal foregå i lokalerhvornødvendigutstyr forgjenoppliving, samthelsepersonellmederfaring innen hjerte-lungeredning,er tilgjengelig.Eksemplerpå tilstander som skalvurderesomfatter, mener ikkebegrenset til:Signifikant lungeinsuffisiens, inkl.kols, søvnapnémed sykelig fedme (BMI ≥35),ukontrollertbrady-eller takyarytmi somgirhemodynamiskustabilitet, historiemedhjerteinfarkt (dissepasientene skalværeklinisk stabileogutenhjertesymp- tomer føradministrering),hemodynamisk signifikanthjerteklaffsykdomellerhjertesvikt (NYHAklasse III-IV). Selvmord/selvmordstankerellerklinisk forverring: Depresjoner assosiertmedøkt risiko for selvmordstanker, selvskadingog selvmord (selvmordsre- latertehendelser).Risikoenvedvarer tildetoppnås signifikantbedring,ogpasienten børderfor følgesoppnøye.Generellkliniskerfaringviserat risikoen for selvmordkan øke ide første faseneavbedringen.Pasientermedenhistoriemed selvmordsrelaterte hendelsereller somharbetydeliggradav selvmordstanker førbehandlingsoppstart, har større risiko for selvmordstankerog selvmordsforsøk.Dissebørderfor følgesnøye underbehandlingen.Behandlingen, særligvedhøy risiko,bør ledsagesavnøyeopp- følging, spesielt tidlig ibehandlingenogveddoseendringer.Pasienten (ogpårørende) børoppfordres tilåværeoppmerksommepåklinisk forverring, selvmordsrelatertatferd eller selvmordstanker, samtuvanligeendringer ioppførsel,og tilåkontaktemedisinsk hjelpomgåendedersomdisse symptomeneoppstår. Legemiddelmisbruk,avhengighet, abstinens: Individermedhistoriemed legemiddelmisbrukelleravhengighetkanha større risiko formisbruk/feilbrukavesketamin.Før forskrivning skal risiko formisbruk/ feilbrukvurderes,ogpasienter som fåresketamin skalovervåkes forutviklingavatferd/ tilstander relatert tilmisbruk/feilbruk, inkl. russøkendeatferd.Avhengighetog toleranse er settved langtidsbrukavketamin.Hosketaminavhengigeerabstinenssymptomer som sug,angst, skjelving, svettingogpalpitasjoner settved seponering. Andre risiko- populasjoner: Skalbrukesmed forsiktighetved følgende tilstander (dissepasientene børundersøkesnøye før forskrivning,ogbehandling skalkun startesdersomnytten oppveier risikoen):Forekomstavellerhistoriemedpsykose, forekomstavellerhistorie medmaniellerbipolar lidelse,hypertyreose somerutilstrekkeligbehandlet,historie medhjerneskade,hypertensjonsencefalopati, intratekalbehandlingmedventrikulær shuntellerandre tilstander forbundetmedøkt intrakranielt trykk. Eldre (≥65år): Eldre kanha større risiko forå falleettermobilisering,og skalderforovervåkesnøye. Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Pga. forventetøkteksponeringogmanglendekliniskerfaring, eresketamin ikkeanbefaltvedalvorlignedsatt leverfunksjon.Levertoksisiteter sett vedkroniskketaminbruk,ogmuligheten foren slikeffekt som følgeav langtidsbrukav esketaminkanderfor ikkeutelukkes. Urinveissymptomer: Urinveis-ogblæresympto- merer sett.Detanbefalesåovervåke forurinveis-ogblæresymptomer,oghenvise til egnethelsepersonellhvis symptomenevedvarer. Bilkjøringogbrukavmaskiner: Stor påvirkningpåevnen tilåkjørebilogbrukemaskiner.Somnolens, sedasjon,dissosiative symptomer,persepsjonsforstyrrelser, svimmelhet,vertigoogangster sett.Føradmi- nistrering skalpasienten instrueresomå ikkeutøvepotensielt risikofylteaktiviteter som krever fullmentalårvåkenhetogmotoriskkoordinasjon, slik somå føreetkjøretøyeller brukemaskiner, førnestedagetterengodnatts søvn. Interaksjoner: Forutfyllende informasjonom relevante interaksjoner,bruk interak- sjonsanalyse. SamtidigbrukavCNS-dempendemidler (f.eks.benzodiazepiner,opioider,alkohol)kan øke sedasjon, somderfor skalovervåkesnøye.Blodtrykket skalovervåkesnøyeved samtidigbrukavpsykostimulantia (f.eks.amfetamin,metylfenidat,modafanil,armoda- finil)ellerandre legemidler somkanøkeblodtrykket (f.eks.xantinderivater,ergometrin, thyreoideahormoner,vasopressinellerMAO-hemmere). Graviditet,ammingog fertilitet: Graviditet: Ingen/begrensededata.Dyrestudierhar vistatketamin induserernevrotoksisitethos fostre iutvikling.En tilsvarende risikomed esketaminkan ikkeutelukkes. Ikkeanbefaltundergraviditetoghos fertilekvinner som ikkebrukerprevensjon.Hvisenkvinneblirgravidunderbehandling, skalbehandlingen seponeresogpasienten informeres så snart sommuligommulig risiko for fosteretog kliniske/terapeutiskealternativer. Amming: Deterukjentomesketamin skillesut ihu- manmorsmelk.Data fradyrharvistutskillelseavesketamin imelk.En risiko for spedbarn somammeskan ikkeutelukkes.Detmå tasenbeslutningomamming skalopphøreeller behandlingavstås fra,basertpånytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudierhar ikke vistnegativpåvirkningpå fertilitetog reproduksjonsevne. Bivirkninger: Overdosering/Forgiftning: Symptomer: 112mggitt til friske forsøkspersonerga ingen tegnpå toksisitetog/ellernegativekliniskeutfall,menvar forbundetmedhøyere forekomstavbivirkninger, inkl. svimmelhet,hyperhidrose, somnolens,hypoestesi, følelseavåværeunormal,kvalmeogoppkast.Livstruende symptomer forventes (basert påerfaringmedketamingitt i25gangervanliganestesidose).Kliniske symptomer beskrives somkramper,hjertearytmierog respirasjonsstans.Deter lite sannsynlig aten sammenlignbar supraterapeutiskdoseavesketaminermuligåadministrere intranasalt. Behandling: Muligheten foratflere legemidlerer involvert skaloverveies. Kliniske symptomer skalbehandles.Tettoppfølgingogovervåkning skal fortsette til pasienten restitueres.SeGiftinformasjonensanbefalinger foresketaminN01AX14på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: EsketaminerS-enantiomerenav racemiskketamin, ogeren ikke-selektiv, ikke-kompetitivantagonistavN-metyl-D-aspartat (NMDA)-re- septoren,en ionotropglutamatreseptor.VedNMDA-reseptorantagonismegiresketamin en forbigåendeøkning iglutamatfrisetting, somgirøkt stimuleringav α -amino-3-hy- droksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyrereseptoren (AMPAR),ogpåfølgendeøkning avnevrotrop signaldannelse, somkanbidra tilgjenopprettelseav synaptisk funksjon i hjerneregionene involvert i reguleringenavhumørogemosjonellatferd.Gjenoppret- telseavdopaminergnevrotransmisjon ihjerneregioner somer involvert ibelønningog motivasjon,og redusert stimuleringavhjerneregioner somer involvert ianhedoni,kan bidra tilden raske responsen. Absorpsjon: Gjennomsnittligabsoluttbiotilgjengelighet av84mgesketaminadministrert somnesesprayerca.48%.Esketaminabsorberes raskt franeseslimhinnenogkanmåles iplasma innen7minutteretteren28mgdose.T max er vanligvis20-40minutteretter sistenesespray ienbehandlingsrunde.Økning iC max og AUC ∞ erdoseavhengigveddoserpå28mg,56mgog84mg.Farmakokinetiskprofiler liketterenenkeltdoseoggjentattdosering,utenakkumulering iplasma,vedadminis- trering2ganger iuken. Proteinbinding: 43-45%,uavhengigav lever-ellernyrefunksjon. Esketaminer ikkeet substrat for transportøreneP-gp,BCRPellerOATP1B1ellerOATP1B3. Esketaminhemmer ikkedisse transportøreneellerMATE1ogMATE2-KellerOCT2,OAT1 ellerOAT3. Fordeling: GjennomsnittligVd ss for i.v.administrertesketaminer709 liter. Halveringstid: Gjennomsnittligclearanceav i.v.administrertesketaminerca.89 liter/ time.C max faller rasktde første timene,derettermergradvis.Gjennomsnittlig terminal t₁/²etternasaladministreringervanligvis7-12 timer. Metabolisme: I storgrad i leveren. Primærmetabolismevei ihumane levermikrosomererN-demetylering tilnoresketamin. DeviktigsteCYP450-enzymene involverterCYP2B6ogCYP3A4.AndreCYP-enzymer, inkl.CYP2C19ogCYP2C9,bidrar i langtmindregrad.Noresketaminmetaboliseresder- ettervedCYP-avhengigmetabolisme tilandremetabolitter,hvoravnoengjennomgår glukuronidering. Utskillelse: Etter i.v.administreringgjenfinnesca.78%og2%,ogetter oraladministreringgjenfinnesca.86%og2%, ihhv.urinog feces,hovedsakelig som esketaminmetabolitter. <1%utskilles iurin somuendret legemiddel. Pakningerogpriser: 1 stk. (nesespraybeholder)kr2643,70. 2stk. (nesespraybeholder)kr5227,40.3stk. (nesespraybeholder)kr7811,10. Sistendret: 30.01.2020 BasertpåSPCgodkjentavSLV/EMA: 12/2019 Induksjonsfase Vedlikeholdsfase Uke 1-4: Startdosedag 1:56mg Påfølgendedoser:56mgeller84 mg2ganger iuken Uke5-8: 56mgeller84mg 1gang iuken Frauke9: 56mgeller84mghver2.uke eller 1gang iuken Tegnpå terapeutiskeffektbør evaluerespå sluttenav induk- sjonsfasen forå fastslåbehov for fortsattbehandling Behov for fortsattbehandling bør revurderes regelmessig Induksjonsfase Vedlikeholdsfase Uke 1-4: Startdosedag 1:28mg Påfølgendedoser:28mg,56mg eller84mg2ganger iuken,alle doseendringer skalvære i trinn på28mg Uke5-8: 28mg,56mgeller84mg 1gang iuken,alledoseendringer skal være i trinnpå28mg Frauke9: 28mg,56mgeller84mghver 2.ukeeller 1gang iuken,alle doseendringer skalvære i trinn på28mg Tegnpå terapeutiskeffektbør evaluerespå sluttenav induk- sjonsfasen forå fastslåbehov for fortsattbehandling Behov for fortsattbehandling bør revurderes regelmessig Tabell2:Anbefaltdoseringhosvoksne ≥65år,ogvoksnemed japanskopphav: Frekvens Bivirkning Svært vanlige Nevrologiske Dysgeusi, hodepine, hypoestesi, somnolens, svimmelhet Psykiske Dissosiasjon Øre Vertigo Gastrointestinale Kvalme, oppkast, Vanlige Gastrointestinale Munntørrhet, oral hypoestesi Generelle Føle segunormal, følelseav kroppstemperaturendringer, følelseavåværeberuset Hjerte Takykardi Hud Hyperhidrose Kar Hypertensjon Luftveier Nasalpruritus,neseubehag, uttørringavneseslimhinne (inkl. nasal skorpedannelse) Nevrologiske Dysartri, letargi,parestesi, sedasjon, svekkethukommelse, tremor Nyre/urinveier Akuttvannlatingsbehov,dysuri, pollakiuri Psykiske Angst,derealisasjon,endret tidsoppfatning,eufori,hallusi- nasjon (inkl. synshallusinasjon), illusjoner, irritabilitet,panikk- anfall,uro Undersøkelser Øktblodtrykk Øre Hyperakusi, tinnitus Øye Tåkesyn Mindrevanlige Gastrointestinale Økt spyttsekresjon Skal kun utleveres etter rekvisisjon fra sykehus Referanser: 1a. SPRAVATO®SPC, 12/2019,avsnitt4.1. 1b .SPRAVATO®SPC, 12/2019,avsnitt5.1. 1c .SPRAVATO®SPC, 12/2019,avsnitt4.2. 2. PopovaV,DalyEJ,TrivediMetal.EfficacyandSafetyofFlexiblyDosedEsketamine NasalSprayCombinedWithaNewly InitiatedOralAntidepressant inTreatment-Resis- tant Depression:ARandomizedDouble-BlindActive-ControlledStudy.Am JPsychiatry 2019; 176(6):428-438. 3. DalyEJ,TrivediMH, JanikAetal.EfficacyofEsketamineNasalSprayPlusOralAntide- pressantTreatment forRelapsePrevention inPatientsWithTreatment-ResistantDepres- sion:ARandomizedClinicalTrial. JAMAPsychiatry2019;76(9):893–903. Donotcopyordistribute. (2020)Janssen-CilagAS.All rights reserved.