Overlegen nr. 4 - 2016

qFarydak «Novartis» Antineoplastisk middel. ATC-nr.: L01X X42 KAPSLER, harde 10 mg, 15 mg og 20 mg: Hver kapsel inneh.: Panobinostatlaktat tilsv. panobinostat 10 mg, resp. 15 mg og 20 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Alle styrker: Svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 10 mg: Gult jernoksid (E 172), brilliantblå FCF (E 133). 15 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172). 20 mg: Rødt jernoksid (E 172). Indikasjoner: Indisert i kombinasjon med bortezomib og deksametason, til behandling av voksne med residiverende og/eller refraktær myelomatose som har fått minst 2 tidligere behandlingsregimer inkl. bortezomib og et immunmodulerende legemiddel. Dosering: Behandling bør startes opp av lege med erfaring innen kreftbehandling. Anbefalt startdose er 20 mg 1 gang daglig, på dag 1, 3, 5, 8, 10 og 12 i en 21 dagers syklus (3 uker). Pasienten bør først behandles i 8 sykluser. Ved klinisk nytte anbefales ytterligere behandling i 8 sykluser. Total behandlingstid er opptil 16 sykluser (48 uker). Før start av kombinasjonsbehandling bør preparatomtalen til bortezomib og deksametason leses for å vurdere om dosereduksjon er nødvendig. Anbefalt doseringsplan i kombinasjon med bortezomib og deksametason: Anbefalt dose av bortezomib er 1,3 mg/m2 gitt som en injeksjon. Anbefalt dose av deksametason er 20 mg tatt peroralt på full mage. Anbefalinger for overvåkning: Fullstendig blodcelletelling må utføres før behandlingsstart. Baseline blodplatetall bør være ≥100 × 109/liter og absolutt nøytrofiltall ≥1 × 109/liter. Full hematologisk status bør overvåkes hyppig under behandling, spesielt før hver injeksjon av bortezomib, særlig ved trombocytopeni. Før oppstart av enhver behandlingssyklus bør blodplatetallet være ≥100 × 109/liter. Ytterligere blodtellinger bør vurderes under pausen f.eks. på dag 15 og/eller 18, spesielt hos pasienter ≥65 år og pasienter med blodplatetall <150 × 109/liter ved baseline. Da panobinostat kan øke QTC-intervallet bør EKG tas før behandlingsoppstart, og gjentas regelmessig før hver behandlingssyklus. QTCF bør være <480 msek før oppstart. Blodelektrolytter, spesielt kalium, magnesium og fosfor, bør måles ved baseline og overvåkes regelmessig, spesielt hos pasienter med diaré, og korrigeres ved behov. Leverfunksjonen bør overvåkes før behandling og regelmessig under behandling som klinisk indisert, spesielt ved nedsatt leverfunksjon. Skjoldkjertel- og hypofysefunksjon bør overvåkes ved å måle hormonnivåer (f.eks. fritt T4 og TSH) som klinisk indisert. Dosejusteringer: Dersomdosereduksjon er nødvendig, bør panobinostatdosen reduseres med 5 mg. Bør ikke reduseres til <10 mg, og samme behandlingsplan (3 ukers syklus) bør følges. Dosejustering ved trombocytopeni: Grad av trombocytopeni på behandlingsdagen Justering av startdose panobinostat Justering av startdose bortezomib Dose panobinostat ved bedring Dose bortezomib ved bedring til grad 2 (≥50 × 109/liter) til grad 2 (≥50 × 109/liter) 1 dose utelatt >1 dose utelatt Grad 3 Blodplatetall <50 × 109/liter med blødning Utelat dose Utelat dose Fortsett med redusert dose Fortsett med samme dose Fortsett med redusert dose Grad 4 Blodplatetall <25 × 109/liter Utelat dose Utelat dose Fortsett med redusert dose Fortsett med samme dose Fortsett med redusert dose Blodplatetall bør måles minst 2 ganger i uken frem til ≥50 × 109/liter. Blodplatetransfusjoner kan være nødvendig. Seponering kan vurderes hvis trombocytopenien ikke bedres til tross for justeringer som beskrevet i tabellen og/eller pasienten trenger gjentatte blodplatetransfusjoner. Dosejusteringer ved gastrointestinal toksisitet (diaré, kvalme eller oppkast): Grad av diaré på behandlingsdagen Justering av startdose panobinostat Justering av startdose bortezomib Dose panobinostat ved bedring til grad ≤1 Dose bortezomib ved bedring til grad ≤1 Grad 2 til tross for antidiarroika Utelat dose Utelat dose Fortsett med samme dose Fortsett med redusert dose eller endre til 1 gang/uke Grad 3 til tross for antidiarroika Utelat dose Utelat dose Fortsett med redusert dose Fortsett med redusert eller samme dose, men 1 gang/uke Grad 4 til tross for antidiarroika Seponer Seponer Ved første tegn på magekramper, løs avføring eller begynnende diaré, anbefales det at pasienten behandles med antidiarroika (f.eks. loperamid). Profylaktiske midler mot kvalme (f.eks. proklor¬perazin) bør administreres etter legens vurdering. Dosejusteringer ved nøytropeni: Grad av nøytropeni på behandlingsdagen Justering av startdose panobinostat Justering av startdose bortezomib Dose panobinostat ved bedring til grad 2 Dose bortezomib ved bedring til grad 2 (<1,5 1 × 109/liter) (<1,5 1 × 109/liter) Grad 3 (<1 0,5 × 109/liter) Utelat dose Utelat dose Fortsett med samme dose Fortsett med samme dose Grad 4 (<0,5 × 109/liter) eller febril nøytropeni (<1 × 109/liter og feber ≥38,5°C) Utelat dose Utelat dose Fortsett med redusert dose Fortsett med samme dose Ved nøytropeni grad 3 eller 4 bør legen vurdere bruk av vekstfaktorer som G CSF iht. lokale retninglinjer. Seponering kan vurderes hvis nøytropenien ikke bedres til tross for doseendringer og/eller tillegg av behandling med G CSF, og/ eller ved alvorlige sekundære infeksjoner. Dosejustering ved QTC-forlengelse: Før behandlingsstart: Ved QTCF ≥480 msek bør behandlingsstart utsettes til gjennomsnittlig QTCF har returnert til <480 msek. I tillegg bør unormalt kalium-, magnesium- eller fosfornivå i serum korrigeres før behandlingsstart. Under behandling: Dosen bør utelates dersom QTCF er ≥480 msek eller >60 msek fra baseline. Hvis QT forlengelsen er borte i løpet av 7 dager, gjenoppta opprinnelig dose eller redusert dose hvis QT forlengelsen er tilbakevendende. Seponeres hvis QT forlengelsen ikke er borte innen 7 dager. Seponeres under alle omstendigheter dersom QTCF verdi er >500 msek. Dosejustering ved andre bivirkninger: Ved tilbakevendende toksisitet av CTC-grad 2, eller ved CTC-grad 3 og 4, utelates dosen inntil bedring til CTC-grad ≤1. Behandlingen gjenopptas da med redusert dose. Ved tilbakevendende toksisitet av CTC-grad 3 eller 4 kan en ytterligere dosereduksjon vurderes etter bedring til CTC-grad ≤1. Glemt dose: Hvis en dose glemmes, kan den tas inntil 12 timer etter den angitte doseringstiden. Kaster pasienten opp skal det ikke tas en ekstra dose, men ventes til neste vanlige forskrevne dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ved lett nedsatt leverfunksjon bør en starte med en redusert dose på 15 mg i 1. behandlingssyklus. Doseøkning fra 15 mg til 20 mg kan vurderes basert på toleranse. Ved moderat nedsatt leverfunksjon bør en starte med en redusert dose på 10 mg i løpet av 1. behandlingssyklus. Doseøkning fra 10 mg til 15 mg kan vurderes basert på toleranse. Disse pasientene bør overvåkes tettere, spesielt i doseopptrappingsfasen. Bør ikke gis ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Justering av startdosen ved nedsatt leverfunksjon: Grad av nedsatt leverfunksjon Bilirubinnivå ASAT-nivå Justering av startdose panobinostat Justering av startdose bortezomib Lett ≤1 × ULN1 >ULN Reduser til 15 mg i 1. syklus. >1 × ULN og ≤1,5 × ULN Alle Vurder doseøkning opptil 20 mg i påfølgende sykluser basert på toleranse. Ingen Moderat >1,5 × ULN og ≤3 × ULN Alle Reduser til 10 mg i 1. syklus. Reduser til 0,7 mg/m2 i 1. syklus. Vurder økning opptil 15 mg i påfølgende Vurder økning til 1 mg/m2 eller ytterligere reduksjon sykluser basert på toleranse. til 0,5 mg/m2 i påfølgende sykluser basert på toleranse. 1ULN (Upper Limit of Normal), dvs. øvre normalområde Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen er ikke nødvendig. Er ikke undersøkt ved terminal nyresykdom eller pasienter i dialyse. Barn og ungdom <18 år: Ikke indisert. Eldre >65 år: Høyere frekvens av enkelte bivirkninger. Bør overvåkes tettere, spesielt mht. trombocytopeni og gastrointestinal toksisitet. For eldre >75 år kan justering av startdosen eller doseringsplanen for komponentene av kombinasjonsregimet vurderes, avhengig av generell tilstand og andre sykdommer. Startdose på 15 mg kan gis. Hvis den tolereres i 1. syklus, økes dosen til 20 mg i 2. syklus. Bortezomib kan startes med 1,3 mg/m2 1 gang ukentlig på dag 1 og 8, og deksametason med 20 mg på dag 1 og 8. Administrering: Tas peroralt 1 gang daglig kun på planlagte dager, til samme tid hver gang. Kan tas med eller uten mat, men samtidig inntak av stjernefrukt, granateple eller grapefrukt (og tilsv. juicer) skal unngås. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke åpnes. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Forsiktighetsregler: Reduksjon av blodplatetall: Pga. alvorlige hematologiske bivirkninger skal fullstendig hematologisk status undersøkes før oppstart og overvåkes hyppig under behandling, se Dosering. Blødninger: Lege og pasient bør være oppmerksom på økt risiko for trombocytopeni og mulighet for blødninger, spesielt ved koagulasjonsforstyrrelser eller hos de som får antikoagulasjonsbehandling. Infeksjon: Bør ikke startes opp ved aktive infeksjoner. Eksisterende infeksjoner bør behandles før oppstart. Pasienten bør overvåkes for tegn og symptomer på infeksjoner under behandling. Ved infeksjonsdiagnose skal egnet antiinfektiv behandling startes umiddelbart, og seponering vurderes. Bør seponeres ved invasiv systemisk soppinfeksjonsdiagnose, og passende antifungal behandling bør igangsettes. Gastrointestinale sykdommer: Profylaktiske antiemetika kan vurderes. Antiemetika med kjent risiko for QT-forlengelse bør brukes med forsiktighet. Ved første tegn på magekramper, løs avføring eller begynnende diaré bør pasienten behandles med antidiar-roika eller annen tilleggsbehandling. Intravenøs væske- og elektrolytterstatning kan brukes etter behov. Avføringsmidler bør brukes med forsiktighet pga. mulighet for forverring av diaré. Pasienten bør rådes til å kontakte lege for å diskutere bruk av ev. avføringsmidler. EKG-forandringer: Måling av elektrolytter og EKG bør utføres ved baseline og regelmessig under behandlingen, særlig ved alvorlig gastrointestinal bivirkning. Bør brukes med forsiktighet ved betydelig risiko for QTC-forlengelse, inkl. pasienter med lang QT-syndrom, ukontrollert eller betydelig hjertesykdom, inkl. nylig hjerteinfarkt, hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi. Hypotyreose: Se Dosering. Bilkjøring/bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da svimmelhet og hodepine kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Metaboliseres 40% via CYP3A4 og er et P-gp-substrat. Dosen bør derfor reduseres ved samtidig bruk av sterke CYP3A4- eller P-pg-hemmere. Stjernefrukt, grapefrukt, granateple og tilsv. juicer, samt enkelte kosttilskudd og naturmedisiner kan også hemme CYP3A4, og bør unngås. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer kan redusere panobinostateksponering og bør unngås. Unngå bruk av panobinostat hos pasienter som bruker CYP2D6-substrater med et smalt terapeutisk vindu, da konsentrasjonen av disse kan økes. Ved samtidig bruk med sensitive CYP2D6-substrater, dosetitrer CYP2D6-substratene individuelt basert på toleranse, og følg pasientene tett med tanke på bivirkninger. Panobinostat kan potensielt forlenge QT-intervallet. Samtidig bruk av antiarytmika og andre virkestoffer som er kjent for å forlenge QT-intervallet er ikke anbefalt. Antiemetika med kjent risiko for QT-forlengelse bør brukes med forsiktighet. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Pga. panobinostats cytostatiske/cytotoksiske virkningsmekanisme er potensiell risiko for fosteret høy. Bør kun brukes ved graviditet dersom fordelene oppveier risikoen. Fertile kvinner bør ta graviditetstest før behandlingsstart, og må bruke svært effektiv barriereprevensjon under og i 3 måneder etter behandling. Menn og deres kvinnelige partnere må bruke svært effektiv prevensjon under og i 6 måneder etter behandling. Amming: Kontraindisert. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan svekkes. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Pancytopeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni, nøytropeni, lymfopeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, magesmerter, dyspepsi. Hjerte/kar: Hypotensjon. Infeksiøse: Øvre luftveisinfeksjon, lungebetennelse. Luftveier: Hoste, dyspné. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine. Psykiske: Søvnløshet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt, hypofosfatemi, hyponatremi, hypokalemi. Undersøkelser: Vektreduksjon. Øvrige: Utmattelse, perifert ødem, feber, asteni. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypotyreose. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, blod i avføring, gastritt, betennelse i leppene, oppblåst mage, munntørrhet, flatulens. Hjerte/kar: Bradykardi, atrieflimmer, sinustakykardi, takykardi, palpitasjoner, hypertensjon, hematom, ortostatisk hypotensjon. Hud: Hudlesjoner, utslett, erytem. Infeksiøse: Septisk sjokk, urinveisinfeksjon, virusinfeksjon, oral herpes, Clostridium difficile-kolitt, mellomøre-betennelse, cellulitt, sepsis, gastroenteritt, nedre luftveisinfeksjon, candidainfeksjon. Lever/galle: Unormal leverfunksjon, hyperbilirubinemi. Luftveier: Respirasjonssvikt, ralling, tungpustethet, neseblødning. Muskel-skjelettsystemet: Hovne ledd. Nevrologiske: Intrakraniell blødning, synkope, tremor, smaksforstyrrelser. Nyre/urinveier: Nyresvikt, hematuri, urininkontinens. Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi, dehydrering, hypoalbuminemi, væskeretensjon, hyperurikemi, hypokalsemi, hypomagnesemi. Undersøkelser: Økt urinsyre i blod, redusert GFR, økt ALP i blod, forlenget QT, økt kreatinin i blod, økt ALAT, økt ASAT. Øye: Konjunktivalblødning. Øvrige: Frysninger, ubehag. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Kolitt, hematemese, gastrointestinale smerter. Hjerte/kar: Hjerteinfarkt, blødningssjokk. Hud: Petekkier. Infeksiøse: Fungal lungebetennelse, hepatitt B, aspergillose. Luftveier: Lungeblødning, hemoptyse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Primært hematologiske og gastrointestinale forstyrrelser som trombocytopeni, pancytopeni, diaré, kvalme, oppkast og anoreksi. Behandling: Hjerteovervåkning og undersøkelse av elektrolytter og blodplatetelling bør foretas, og støttebehandling gis omnødvendig. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Histondeacetylase (HDAC)-hemmer. Hemming av HDAC resulterer i økt acetylering av histonproteiner, en epigenetisk endring som gir delvis åpning av kromatin, og dermed økt transkripsjon, som videre kan føre til stans av cellesyklus og/eller apoptose av enkelte transformerte celler. Absorpsjon: Rask og nesten fullstendig. Cmax nås innen 2 timer. Absolutt biotilgjengelighet ca. 21%. Lineær kinetikk i området 10-30 mg. Ved høyere doser øker AUC mindre enn proporsjonalt med dosen. Proteinbinding: 90%. Fordeling: Vdss ca. 1000 liter. Halveringstid: 37 timer. Metabolisme: Utstrakt metabolisme via reduksjon, hydrolyse, oksidasjon og glukuronidering. CYP3A4 viktigst ved oksidasjon, og i mindre grad CYP2D6 og CYP2C19. Utskillelse: 29-51% i urin og 44-77% i feces. Uforandret panobinostat utgjør <2,5% av dosen i urin og <3,5% av dosen i feces. ClR/F 2,4-5,5 liter/time. Pakninger og priser: 10 mg: 6 stk. (blister) kr. 48139,30. 15 mg: 6 stk. (blister) kr. 48139,30. 20 mg: 6 stk. (blister) kr. 48139,30. Sist endret: 11.04.2016 (SPC godkjent 25.02.2016) Syklus 1-8: Uke 1 Uke 2 Uke 3 Panobinostat Dag 1, 3 og 5 Dag 8, 10 og 12 Pause Bortezomib Dag 1 og 4 Dag 8 og 11 Pause Deksametason Dag 1, 2, 4 og 5 Dag 8, 9, 11 og 12 Pause Syklus 9-16: Uke 1 Uke 2 Uke 3 Panobinostat Dag 1, 3 og 5 Dag 8, 10 og 12 Pause Bortezomib Dag 1 Dag 8 Pause Deksametason Dag 1 og 2 Dag 8 og 9 Pause

RkJQdWJsaXNoZXIy MTQ3Mzgy